Pourquoi ne pouvons-nous pas contrôler le Morbus Hansen ?
par Bernard Naafs
Fondation Globale de Dermatologie, Munnekeburen, Friesland, Pays-Bas.Institut Lauro de Souza Lima, Bauru, SP, Brazil.KCMUco, Moshi, Tanzanie. RDTC, Moshi, Tanzanie.Département de dermatologie de l'hôpital Ayder, Université de Mekelle, Tigray, EthiopieAu Moyen-Âge, on savait que le Morbus Hansen (MH) pouvait se transmettre d'une personne à l'autre, et les malades étaient donc bannis de la société. Il était généralement admis qu'ils étaient maudits. Cependant, certains avaient le sentiment que les personnes atteintes de MH étaient aussi des créatures du Seigneur, et des hôpitaux MH tels que ceux gérés par la Santa Casa da Misericordia, des centres de soins et des asiles ont été construits.
Au XIXe siècle, il a été admis que la maladie était familiale et héréditaire (1). Inspiré en partie par les écrits du médecin néerlandais C. L. Drognat Landré, qui a basé sa théorie de la contagion sur des observations faites au Suriname (2), le médecin norvégien G. H. Armauer Hansen a découvert le bacille de la maladie de Hansen en 1873 (3). En effet, Mycobacterium leprae a été le premier bacille à être associé à une maladie. Cependant, ce n'est qu'en 1897, lors de la Conférence Internationale sur la Maladie de Hansen à Berlin, qu'un consensus a été atteint sur le fait que le MH était véritablement une maladie infectieuse (4).
P. G. Unna, au début du XXe siècle, a montré que les bacilles de M. leprae se propageaient par la parole et les éternuements. Auparavant, on croyait que le contact peau à peau avec un patient atteint de MH pouvait transmettre la maladie, notamment lors d'un contact sexuel. En 1977, Dick Rees a été le premier à montrer, dans le cadre d'une expérience sur des animaux, la facilité avec laquelle une infection peut être contractée par le nez (5). Chez l'homme, seul un petit nombre de contacts qui acquièrent des bacilles de M. leprae développent une MH (6).
Ce que nous savons sur la MH semble simple. La MH est une maladie chronique causée par un bacille, M. leprae ou M. lepromatosis. Les bacilles se multiplient lentement et la période d'incubation de la maladie est en moyenne de cinq ans. La maladie touche principalement la peau, les nerfs périphériques, les muqueuses des voies respiratoires supérieures et les yeux. Un spectre clinique est reconnu, déterminé par la réponse immunitaire de l'hôte (7,8). La HM peut être traitée par la polychimiothérapie (PCT).
Pourquoi sommes-nous incapables de maîtriser la MH ?
L'OMS était convaincue que la MH cesserait d'être un problème de santé publique après l'an 2000, une échéance qui a ensuite été reportée en 2005 et qui n'a été atteinte que sur le papier et dans l'opinion publique. Au lieu de cela, j'ai commencé à penser que nous ne savons pas quel type de maladie est réellement la MH. Il ne s'agit peut-être pas d'une simple réaction immunologique contre une mycobactérie dont on sait qu'elle est inoffensive et dont le système immunitaire cause des dommages directs ou collatéraux.
De même, il a été supposé que l'infection à la MH se transmet de personne à personne par les muqueuses ou la peau, bien que la transmission zoonotique par les tatous ait également été impliquée (9). Mais qu'en est-il des publications récentes montrant la présence de M. leprae viable dans l'environnement, comme dans le sol et l'eau (bassin de baignade), et vivant en association avec le protozoaire pathogène vivant en liberté, Acanthamoeba (10).
L’« Infection »
Dans un environnement endémique, les bacilles de M. leprae semblent être partout. La plupart sont morts, mais quelques-uns sont viables et capables de provoquer la maladie chez l'homme. Les bactéries mortes prédominent, sous forme d'antigènes tels que le PGL1 et le Lipoarabinomannane, et sous forme d'ADN et d'ARN. Ces antigènes sont capables de pénétrer dans l'organisme, de l’« infecter », puis de circuler dans le sang (11).
Le nez peut être considéré comme un aspirateur, aspirant les bacilles et les antigènes, qui entrent dans le nez et adhèrent à la muqueuse nasale. Là , ils sont en contact étroit avec le sang circulant (12). Lorsque M. leprae est présent dans un bassin qui est visité pour laver le corps et les vêtements, les bacilles vivants et morts, et leurs antigènes, vont sûrement contaminer la peau. Ils peuvent pénétrer l'épiderme par de petites égratignures ou d'autres cassures. Les enfants assis les fesses nues sur un sol infecté ou qui s'agenouillent ou tombent sur ce sol peuvent devenir « infectés ». Les tatous et autres animaux capables d'héberger M. leprae seront également infectés s'ils vivent dans des zones endémiques, contribuant ainsi au réservoir d'infection. On ne sait pas combien de temps la bactérie survivra dans l'environnement, sa survie dépendant des conditions d'humidité, de température et du sol (13).
Une fois que les antigènes ou les bacilles vivants ont pénétré dans le nez ou la peau, ils entrent dans la circulation sanguine, où ils sont engloutis par les macrophages. Par la suite, ils circuleront dans le sang et la lymphe, soit sous forme d'antigènes, soit, bien plus nombreux que chez les morts, sous forme de bacilles vivants. Ils peuvent se multiplier dans les macrophages ou d'autres cellules phagocytaires (cellules de Schwann), du moins chez les individus dont les cellules hôtes peuvent être activées par les bacilles de M. leprae. Dans une expérience de la nature, moins de 20 % des patients infectés par le VIH ayant une immunité adaptative gravement déprimée et vivant dans un environnement hautement endémique où ils ont été exposés à des M. leprae vivants ont développé la maladie (6). Cela suggère qu'il doit y avoir un autre facteur que l'immunité à médiation cellulaire, un phénomène qui a été spéculé pour la première fois par Abrahão Rotberg, avec son « facteur-N » (14).
On pense généralement que les cellules de Schwann dans la peau et les nerfs périphériques sont les lieux où les bacilles se multiplient et survivent. La question est de savoir comment ils pénètrent dans ces nerfs? Il n'y a pas de vaisseaux lymphatiques dans l'endoneurium. C'est Graham Weddell (communication personnelle) qui a observé que les dommages liés à la MH se produisent aux endroits où il y a du mouvement, comme le poignet, le coude, le genou et la cheville. Ces mouvements entraînent des micro-traumatismes auxquels le corps réagit en envoyant des cellules de réparation, notamment des macrophages. Pour faire entrer ces cellules dans l'endoneurium, où se trouve le microtraumatisme, les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins de l'endoneurium vont exprimer des molécules d'adhésion (15).
Les Macrophages chargés de M. leprae et de ses antigènes vont adhérer aux cellules endothéliales, entrant par diaphèse dans l'interstitium de l'endoneurium, où ils entrent en contact avec les cellules de Schwann (Fig. 1).
M. leprae peut alors entrer dans la cellule de Schwann de la manière suggérée par Anura Rambukkana, en utilisant le PGL-1 et d'autres molécules de surface, ce qui entraîne une multiplication et/ou une démyélinisation (Fig. 2) (16,17). Cependant, certains chercheurs ont montré que le PGL-1 seul, exprimé par les macrophages, peut provoquer une démyélinisation (18).
De même, Nawal Bahia El Idrissi, Pranab Das et Frank Baas ont montré qu'un autre antigène important de M. leprae, le lipoarabinomannane, pouvait également provoquer une démyélinisation par activation du complément (complexe d'attaque membranaire (MAC)) (19,20). Ces résultats suggèrent que la présence d'antigènes seuls pourrait être une cause suffisante de la démyélinisation segmentaire qui est la marque de fabrique de la MH.
Il est important de noter que le PGL-1 se décompose relativement rapidement, alors que le lipoarabinomannane peut être présent pendant des années et continuer à causer des dommages (21). De même, les récepteurs de type Toll tels que le TLR9, qui se lie à l'ADN circulant, et les TLR1, 2 et 4, qui se lient à d'autres antigènes mycobactériens, peuvent être une cause persistante de pathologie liée à la MH (22).
La réponse immunitaire adaptative est un autre moyen important d'endommager les nerfs. L'auto-immunité peut se développer au cours de l'infection bactérienne initiale, mais elle peut également se produire au cours des réactions dites « de réaction » (23). La réaction de type 1 correspond à une immunité à médiation cellulaire ; la réaction de type 2 est une maladie à complexe immunitaire (24). Au cours d'une réaction, des dommages peuvent être causés par un effet collatéral ou par une action dirigée contre les déterminants antigéniques des cellules nerveuses qui sont identiques aux déterminants antigéniques de M. leprae (Fig 3) (23,25). Les actions des cytokines sur la myéline sont un exemple d'effet collatéral.
Les déterminants antigéniques de M. leprae peuvent contribuer à l'inflammation médiée par le TNF et à la démyélinisation focale en rendant les cellules de Schwann plus sensibles au TNF dans les nerfs des personnes touchées (26).
Les dommages liés à la MH ne nécessitent donc pas de bactéries vivantes mais pourraient être induits par une exposition continue aux antigènes de M. leprae présents dans l'environnement, la MH étant considérée comme une maladie auto-immune (27). D'autres causes de dommages sont purement physiques, comme l'œdème à l'intérieur du nerf dû à l'inflammation entraînant une compression et des dommages aux axones, car le périnée environnant est imperméable. Ce type de dommage peut se poursuivre lorsque l'endoneurium présente un œdème veineux dû à la pression exercée sur le périnée inélastique, où les vaisseaux sanguins traversant obliquement le périnée sont comprimés, les artérioles à peine, mais surtout les veinules (Fig 4) (28).
En 1943, Fite a déclaré qu'il n'existait pas de MH sans lésion nerveuse (29). Shetty et Antia ont rapporté en 1977 que les nerfs dans les premiers cas de MH et dans les contacts montraient des signes de démyélinisation grâce à des tests de conduction nerveuse et à l'histopathologie (30). Diogo Fernandes dos Santos a présenté des résultats de conduction nerveuse au Congrès Brésilien de la Maladie de hansen de 2017, indiquant une démyélinisation dans les contacts avec et sans sérologie anti-PGL-1 positive (31). En 2019, Glauber Voltan et Marco Andrey Frade ont découvert des nerfs hypertrophiés dans des contacts HM en utilisant des ultrasons (communication personnelle), le degré d'hypertrophie étant lié à l'étendue de l'exposition. Dans ces études, aucun symptôme clinique lié à un dysfonctionnement des nerfs impliqués n'a été mis en évidence. On suppose que les symptômes cliniques ne peuvent être détectés que lorsque plus de 20 % des fibres nerveuses ne fonctionnent pas.
Une observation historique, faite juste après la Seconde Guerre Mondiale par Stanley Browne au Congo belge (communication personnelle), était que de nombreux contacts MH avaient des taches hypo-pigmentées sans perte sensorielle évidente. Celles-ci disparaissaient avec le temps chez la plupart de ces contacts, et seul un petit pourcentage développait une MH clinique (32). Pranab Das et Caroline Le Poole ont suggéré que l'hypopigmentation dans la MH pourrait être une réaction auto-immune aux mélanocytes ou à leur synthèse de mélanine, comme dans le vitiligo (33).
Le thème commun à toutes ces observations est qu'il n'est pas nécessaire d'avoir des bactéries vivantes, puisque le contact avec les antigènes est suffisant. Cependant, les dommages causés par les déterminants antigéniques de M. leprae sont plus importants lorsque le contact avec des hôtes vivants de M. leprae et les bacilles se multiplient. Même chez ces patients, après avoir été traités, l'exposition continue à M. leprae dans l'environnement en milieu endémique signifie un contact avec des antigènes et des bacilles vivants et des dommages supplémentaires.
Indépendamment de ces mécanismes suggérés, l'adage selon lequel 2 symptômes cardinaux sur 3 sont nécessaires pour diagnostiquer le MH tient toujours, à savoir :
Perte de sensation dans une tache cutanée
Nerf élargi
Frottis cutané positif
Un nerf hypertrophié ou un patch hypopigmentaire ne permettent pas à eux seuls de diagnostiquer le MH, et les frottis cutanés ne le prouvent pas non plus. Les tests immunologiques indiquent seulement l'exposition. Si un seul signe clinique est trouvé, le médecin doit faire tout son possible pour en trouver un deuxième. Si cela n'est pas possible, le patient doit être examiné à nouveau après un certain temps. Si cela n'est pas possible sur le terrain ou si le médecin ne se sent pas assez expérimenté (et qu'il n'y a pas d'expert disponible), il faut alors traiter. Les effets secondaires possibles du traitement l'emportent sur les lésions nerveuses et les handicaps durables. Toutes les nouvelles méthodes de diagnostic ne détectent que les personnes qui ont été en contact avec M. leprae, et même celles-ci de manière imparfaite. Elles peuvent détecter les patients présentant une infection active par des bacilles vivants, mais là encore, pas tous.
Les tests sérologiques pour le PGL-1, le LID-1 et pour tout autre déterminant antigénique unique de M. leprae détectent les anticorps contre ces déterminants provenant de bacilles vivants ou morts ou contre des antigènes circulants. Il en va de même pour les tests basés sur l'immunité à médiation cellulaire, notamment le test Mitsuda, le test de transformation lymphocytaire (TTL) et le test Gamma-interféronef. L'ADN est partout, et même l'ARN peut être présent pendant un certain temps. Par conséquent, le simple fait de faire une PCR ne fournit qu'une indication que la personne positive a été en contact avec M. leprae.
L'histopathologie montrera une réaction cellulaire considérée comme spécifique aux antigènes de M. leprae, mais certainement pas dans tous les cas. L'histopathologie n'est spécifique que dans la maladie de Hansen multibacillaire, lorsqu'une coloration acido-résistante est positive sans équivoque.
Par conséquent, lorsqu'une anomalie est détectée dans un contact d'un cas de MH, cela indique-t-il que la MH est une maladie infectieuse avec M. leprae vivant ou une réaction aux antigènes de M. leprae ? La réaction à l'intérieur et autour des nerfs, telle qu'elle est observée en histopathologie, doit-elle être considérée comme une réaction aux antigènes ou une réaction aux bacilles vivants et en division ? Est-il possible de ne jamais être en contact avec M. leprae vivant et ses déterminants antigéniques dans un pays endémique ?
Je pense que j'ai remarqué moins de rechutes dans les pays non endémiques que dans les pays endémiques. Cependant, dans les pays non endémiques, les rechutes étaient présentes après 10 ans ou plus. Un patient est-il « guéri » après avoir suivi le traitement prescrit ? Il y a lieu de se poser de nombreuses questions à ce sujet, compte tenu de la présence de facteurs persistants, d'une immunoréactivité accrue et de réactions à une exposition continue aux déterminants antigéniques de M. leprae provenant de l'hôte et des bacilles présents dans l'environnement.
Le développement économique, de meilleurs soins médicaux et des conditions de vie avec suffisamment d'eau potable et de lavage, et moins de surpeuplement peuvent être plus efficaces que la chimioprophylaxie post-exposition et la vaccination. Armauer Hansen, en visite chez des émigrants de Bergen en Amérique du Nord au début du XXe siècle, a remarqué que l'amélioration des conditions de logement et de vie signifiait que la HM ne se propageait plus et ne se comportait plus comme une maladie infectieuse. Jusqu'à récemment, les immigrants des pays du nord-ouest de l'Europe ne propageaient pas la MH dans leurs nouveaux pays. Cependant, dans la situation actuelle où les immigrants survivent tout juste dans des camps et vivent « illégalement » dans des lieux surpeuplés et insalubres en Europe et en Amérique, M. leprae a le potentiel de se propager et conduira très probablement à des cas secondaires (34).
L'élite économique des pays occidentaux doit donc créer de meilleures conditions socio-économiques pour les immigrants ou, du point de vue des droits de l'homme et de la dignité, mettre au point un test qui indique qui peut être à risque de développer une MH infectieuse et fournir un traitement curatif ou une prophylaxie à vie.
Références
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