Génétique de la Maladie de Hansen (MH)

Depuis les premiers temps des civilisations humaines, les maladies infectieuses ont agi comme les principaux agents de sélection naturelle lorsque les êtres humains ont commencé à vivre dans des établissements urbains, abandonnant la vie nomade. Par conséquent, un processus complexe et continu de coévolution entre les agents pathogènes et les hôtes modifie constamment les génomes, les variantes génétiques associées à une sensibilité accrue à l'infection ayant tendance à être progressivement éliminées du patrimoine génétique.

Avec l'avènement de la médecine, encore à l'ère pré-microbiologique, les maladies infectieuses étaient largement considérées comme héréditaires, en raison de caractéristiques telles que la concentration des cas dans les familles. Ce n'est qu'avec les découvertes révolutionnaires de Pasteur que cette notion a été remise en question. Dans ce contexte, la MH joue un rôle historique en tant que première maladie humaine associée à un micro-organisme, comme l'a démontré le médecin norvégien Gerhard Henrick Armauer Hansen en 1873, dans une découverte qui l'a conduit à rejeter l'idée d'hérédité.1 Cette importante découverte a ouvert une nouvelle ère de recherche sur les maladies infectieuses, en se concentrant sur le rôle des agents pathogènes.

Cependant, on sait désormais que l'exposition à l'agent pathogène est nécessaire mais pas suffisante pour expliquer la pathogenèse complexe des maladies infectieuses et leur variabilité en termes de symptômes, de présentation clinique et d'évolution. Pour comprendre le développement d'un état infectieux, il est nécessaire de prendre en compte plusieurs facteurs, liés à la fois à l'agent pathogène et au patient, y compris leurs constitutions génétiques.

La MH est un excellent modèle pour étudier le rôle de la génétique de l'hôte dans le contrôle de la pathogenèse de l'infection. En effet, l'exposition aux agents étiologiques est clairement nécessaire au développement de la MH2, mais cette exposition ne suffit pas à expliquer l'apparition et la complexité de la maladie et de ses différentes formes cliniques. Des études récentes ont révélé que le génome de M. leprae est hautement conservé et stable à travers le temps et l'espace géographique3 et pratiquement clonal dans le monde entier,4 ce qui renforce l'hypothèse selon laquelle la variabilité inter-personnelle des phénotypes de la MH est largement due au profil génétique de l'hôte.

Les premières preuves de l'importance de la génétique dans la MH ont été produites par des études d'observation telles que les regroupements familiaux de cas et les études de jumeaux. Dans une étude classique, Chakravartti et Vogel ont montré en 1973 une plus grande concordance de l'apparition de la MH chez les jumeaux monozygotes (59,7 %) par rapport aux jumeaux dizygotes (20 %). 5 Shields et ses collaborateurs ont observé, par le biais d'une analyse de regroupement familial, que parmi les familles comptant plus d'un cas de MH, la fréquence de la transmission de la MH de génération en génération entre parents consanguins était de 89 % ; 6 Plus récemment, une analyse de ségrégation complexe effectuée sur 269 familles recrutées dans une ancienne colonie lépreuse située à l'intérieur de l'État du Pará a montré un modèle d'héritage codominant - avec une composante génétique majeure impliquée - responsable de la forte dépendance familiale de l'apparition de la maladie dans cette communauté. 7

Bien qu'importantes dans le contexte historique, ces études d'observation sont limitées dans la clarification des gènes et des variantes génétiques qui sont réellement responsables des effets observés, uniquement détectables par des approches moléculaires. À cet égard, grâce aux progrès des outils d'analyse de l'ADN, les chercheurs ont produit des données importantes pour disséquer la composante génétique impliquée dans le contrôle de la sensibilité de l'hôte à la MH . De puissantes études de liaison ont permis de localiser les régions génomiques liées à la maladie, tandis que les études d'association ont révélé des dizaines de gènes candidats et, par conséquent, d'importantes connaissances sur sa pathogenèse moléculaire. Plus récemment, des approches sans hypothèse, à grande échelle et portant sur l'ensemble du génome, telles que l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS), associées à la possibilité plus récente d'employer le séquençage direct du génome entier, ont permis des avancées importantes. Quelques exemples ont été sélectionnés et seront étudiés plus en détail ci-dessous. Une revue systématique des dernières découvertes génétiques sur la peut être trouvée dans les références.8

En 2003, une étude de liaison pan-génomique impliquant le génotypage de 388 marqueurs dans un échantillon de familles vietnamiennes basé sur la population a révélé un fort pic de liaison entre la MH en soi (la maladie indépendamment de sa forme clinique) et la région chromosomique 6q25-q27. 9 Dans une étape ultérieure, une cartographie d'association fine du locus 6q25-q27 a identifié plusieurs marqueurs partagés par les gènes PRKN (appelés Parkin (PRKN) et PACRG (PRKN co-regulated gene) associés à la MH dans deux échantillons de population distincts - vietnamien et brésilien - ce qui a donné lieu au premier cas d'identification réussie, par clonage positionnel (c'est-à-dire basé exclusivement sur la position génomique des gènes impliqués), de gènes contrôlant une maladie infectieuse. Depuis lors, cette découverte a été reproduite de manière indépendante dans différentes populations.10,11 En outre, une étude fonctionnelle a révélé un impact important du gène PRKN sur le contrôle d'autres maladies causées par des pathogènes intracellulaires, tels que M. tuberculosis.12

On sait désormais que la Parkine est une protéine impliquée dans plusieurs processus de régulation de la réponse immunitaire, via le contrôle d'événements cellulaires importants tels que la mitophagie et l'autophagie. Les variantes du gène PRKN sont des facteurs de risque génétiques connus pour la maladie de Parkinson à apparition précoce ; ce gène représente donc une connexion intrigante entre les maladies infectieuses et neurodégénératives.

Zhang et ses collaborateurs ont publié en 2009 la première GWAS sur la MH 13 ; sept gènes ont ainsi été associés à la maladie. Parmi ceux-ci, deux se distinguent : le gène NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2) dont la protéine est responsable de la reconnaissance des lipopolysaccharides des bactéries intracellulaires (LPS) ; et le gène LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) qui a montré des signes suggestifs d'association dans des échantillons de la population chinoise. Une étude de 2012 a confirmé que NOD2 était un facteur de susceptibilité à la MH dans un échantillon de population vietnamien.14 En 2013, l'association de LRRK2 a été validée dans un échantillon indien;15 et enfin, en 2014, un échantillon brésilien a montré une association entre le gène NOD2 et la susceptibilité de l'hôte à la MH16. Il est intéressant de noter l'existence d'une connexion entre la MH et d'autres gènes de maladies : les gènes NOD2 et LRRK2 ont tous deux été précédemment associés à la maladie de Crohn ou à la colite ulcéreuse, ce qui suggère une connexion génomique/moléculaire entre ces deux maladies et ouvre une voie de recherche prometteuse.17 De plus, comme le gène PRKN, le gène LRRK2 est également impliqué dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson, ce qui renforce une connexion prometteuse entre deux maladies neurodégénératives d'étiologie distincte.

L'apparition de l'infection et la forme de la manifestation clinique de la MH dépendent tout deux de processus largement régulés par des gènes situés au locus du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et responsables de la présentation de l'antigène et du déclenchement d'interactions cellulaires essentielles à la régulation de la réponse immunitaire18. En effet, les premiers variants génétiques associés à la MH provenaient des gènes du CMH, et il existe désormais un large consensus sur le fait que les gènes situés à ce locus sont essentiels pour expliquer les mécanismes de la sensibilité de l'hôte aux agents responsables de la MH. Par exemple, la même étude qui a lié le locus 6q25-q27 à la MH a également trouvé un pic de liaison dans la région contenant le complexe de l'antigène leucocytaire humain (HLA) situé au locus 6p21.9 Une étude ultérieure a conduit à la description de variantes du gène LTA associées à la MH dans des échantillons de population vietnamiens, brésiliens et indiens, dans un effet qui dépendait fortement de l'âge au moment du diagnostic.19 Ces résultats sont venus s'ajouter à un vaste ensemble de preuves indiquant que des allèles du gène HLA-DRB1 sont associés à la maladie dans différents échantillons de population20,21,22 , à la fois comme variants de susceptibilité et de résistance à la MH. En outre, des variations dans la région HLA-DQA1 ont également été régulièrement décrites23.

Comme il s'agit d'une région génomique dense en gènes hautement polymorphes, disséquer le rôle exact des gènes HLA a toujours représenté un défi majeur pour les scientifiques désireux d'identifier les variantes causales des phénotypes de la MH. À cet égard, deux études importantes ont été publiées en 2020 : la première étude d'association pangénomique familiale (pour la MH) a identifié trois SNP (polymorphisme mononucléotidique) indépendamment associés, deux situés dans la région HLA de classe I et un situé dans la région HLA de classe II.24 Enfin, une étude basée sur le séquençage massif de 11 gènes HLA25 a confirmé les associations connues avec la MH et, plus important encore, a permis pour la première fois d'affiner la découverte à seulement quatre acides aminés.

Historiquement, les études génétiques se sont concentrées sur le phénotype de susceptibilité à la MH en tant que tel ; cependant, la richesse de la pathogénie de la maladie a conduit à un intérêt croissant pour d'autres phénotypes, tels que la forme de la manifestation clinique et l'apparition d'états réactionnels - l'objectif étant de progresser dans la compréhension des facteurs de risque innés qui peuvent conduire à l'apparition de ces épisodes inflammatoires agressifs.

Le gène NOD2 mentionné ci-dessus était associé à la réaction de type 1 (T1R) et à la réaction de type 2 (T2R) dans des échantillons provenant du Népal.26 LRRK2 était préférentiellement associé à la T1R.27,28 De plus, les personnes qui développent la T1R peuvent être porteuses de mutations rares dans le gène de la parkine,27 ce qui indique que des altérations de la fonction de cette protéine importante peuvent aggraver le tableau clinique des patients. En outre, des variantes du gène de l'interleukine 6 (IL6) ont également été associées à l'apparition du T2R dans des échantillons provenant du Brésil29.

Plus récemment, en 2020, une étude pilote a produit des résultats indiquant que la récurrence de la maladie pourrait avoir une composante de contrôle génétique : les auteurs ont révélé que l'accumulation de variants de risque de MH peut conduire à un profil d'hypersusceptibilité à la MH , augmentant le nombre de cas de récurrence dans les endroits où la MH reste hyperendémique.30

Malgré les avancées importantes réalisées au cours de plus de 100 ans de recherche génétique sur la MH , de nombreux progrès restent à faire, car une partie de l'héritabilité de la maladie reste cachée : les variants moléculaires décrits jusqu'à présent n'expliquent pas la totalité de l'effet génétique prédit dans les études d'observation. Une explication possible est que la plupart des études moléculaires sont conçues pour exclure les variantes rares, en raison des limitations techniques de l'accès au génome. Avec les progrès constants des technologies, cette réalité a été surmontée et les outils de séquençage complet ont été de plus en plus utilisés, ce qui a permis des avancées importantes.