Immunologie de la Maladie de Hansen

L'immunité innée dans la Maladie de Hansen

La réponse immunitaire innée est chargée de fournir la première ligne de défense dans l'organisme. Bien qu'elle ne soit pas spécifique, elle permet une réponse active contre l'agent pathogène jusqu'à ce qu'une réponse plus spécialisée se développe et aide à combattre l'infection. Dans le contexte de la MH, bien que peu élucidé, on sait qu'une puissante performance des composants de la réponse innée peut être suffisante pour fournir, chez certains individus, une résistance au développement de la maladie.

Macrophages et cellules dendritiques dans la reconnaissance de M. leprae

Lorsqu'elle pénètre dans l'organisme, généralement par les voies respiratoires, M. leprae est reconnue par les cellules innées. La reconnaissance initiale des antigènes de la bactérie est effectuée par les macrophages et les cellules dendritiques - CD. Ces cellules sont activées par des récepteurs présents à leur surface qui reconnaissent les différents composants de M. leprae. Une fois activés, les macrophages et les CD sont capables d'activer les lymphocytes T et B en présentant l'antigène microbien.

Les récepteurs de reconnaissance standard (PRRs- du anglais: « pattern recognition receptors ») sont les « capteurs » présents dans les macrophages et les CD qui reconnaissent les antigènes mycobactériens et stimulent l'activation de ces cellules. Parmi les PRR, les Toll Like Receivers (TLR – du anglais: « Toll-like receptors ») sont essentiels pour la reconnaissance de M. leprae. La liaison des antigènes avec les TLR induit le développement d'une cascade d'événements intracellulaires qui aboutissent à la formation de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de molécules qui aident à l'activation des lymphocytes.

Les hétérodimères TLR2-TLR1 et les homodimères TLR2 et TLR4 sont plus liés à la maladie et sont responsables de la détection des lipoprotéines des mycobactéries. Ces récepteurs reconnus de façon innée sont impliqués dans l'efficacité de la défense de l'hôte contre M. leprae. On observe différents schémas d'expression des TLR dans les spectres cliniques de la maladie, de sorte que les lésions des patients paucibacillaires ont une expression plus élevée des TLR2 et TLR1 que les lésions des patients multibacillaires. D'un point de vue génétique, les polymorphismes des gènes codant TLR1 chez la femme semblent être impliqués dans la protection contre le développement de la forme virchowienne.

Une autre classe de PRRs qui est couramment liée à la modulation immunitaire dans la MH est le récepteur intracellulaire NOD2 (du anglais: « NOD-like receptor ») responsable du déclenchement de l'assemblage d'un complexe protéique appelé inflamossome. Ce complexe est responsable du contrôle de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1β. Les polymorphismes présentés dans NOD2 sont associés à une susceptibilité accrue au développement de la MH.

Il existe de nombreuses autres molécules associées à la reconnaissance de M. leprae par les macrophages et les CDs. Parmi eux, on trouve le récepteur scavenger (CD163), des molécules transmembranaires impliquées dans la signalisation intracellulaire lorsqu'elles sont activées par des lipoprotéines structurelles augmentant l'induction de la phagocytose des bacilles et des lipides endogènes. Ce fait rend la présence de ce récepteur liée au développement de cellules moussantes observé chez les patients virchowiennes.

Une autre protéine qui semble être liée aux différentes manifestations de la MH est le récepteur de la vitamine D (VDR). La stimulation de TLR2/1 en présence d'IL-15 augmente l'expression de ce récepteur chez les patients tuberculeux, ce qui intensifie la capacité des macrophages chez ces individus à produire des défensines et des catalécidines qui sont des peptides antimicrobiens.

Dans la MH, les macrophages sont l'une des premières cellules à entrer en contact avec la bactérie. Face à l'exposition à M. leprae, ils sont des éléments clés exerçant une fonction phagocytaire, une activité antimicrobicide, et agissant également comme cellules présentatrices d'antigènes (« Antigen Presenting Cells » - APC) pour les lymphocytes. Différentes sous-populations de macrophages peuvent être développées après la reconnaissance de M. leprae, qui dirigent distinctement la réponse immunitaire. Les macrophages M1 présentent une action inflammatoire et produisent des niveaux élevés de cytokines telles que l'IL-1β, TNFα, l'IL- 6 et l'IL-12. De plus, ils présentent une puissante activité microbicide par l'action de l'enzyme iNOS et induisent la différenciation des lymphocytes en Th1 qui stimulent encore plus ces macrophages. À leur tour, les macrophages M2 agissent dans la réparation des tissus et la résolution de l'inflammation, sont stimulés par des cytokines telles que l'IL-4, l'IL-10 et TGFβ et induisent la réponse au profil Th2.

Dans la forme polaire tubuloïde, il existe des granulomes épithéliaux à prédominance M1, correspondant au schéma de réponse de type Th1, caractéristique de cette forme clinique. En revanche, dans le pôle virchowien, la MH est observée avec une prédominance de cellules M2, correspondant au profil Th2 et à l'anergie que l'on retrouve dans ce type de manifestation. Dans ces cas, les macrophages à activité microbicide ramollissent le M. leprae mais ne sont pas capables de le détruire, générant une accumulation mycobactérienne dans son cytoplasme.

Les CDs sont les principales cellules présentatrices d'antigènes (CPAs) du système immunitaire et sont des sentinelles naturelles, car elles ont un fort potentiel d'accès aux agents pathogènes, puisqu'elles sont situées dans des régions stratégiques du corps, comme la peau, les surfaces muqueuses et le sang. Grâce aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de type I et II, ces cellules présentent des antigènes microbiens aux lymphocytes vierges et initient le développement d'une immunité adaptative en modulant la réponse en Th1 ou Th2.

Lorsqu'elles résident dans l'épiderme et le derme, les CDs sont appelées cellules de Langerhans. Ces cellules ont des molécules de la famille CD1 et ont été associées à la médiation de la présentation des antigènes lipidiques aux lymphocytes T, ainsi que les molécules du CMH I et II impliquées dans la présentation des antigènes protéiques. Dans la MH tubuloïde, la fréquence des cellules de Langerhans est plus élevée que dans la virchowienne, de sorte que la présence de ces cellules est associée à un traitement et une présentation efficaces des antigènes mycobactériens. Il est prouvé que le glycolipide PGL-1 de la structure de M. leprae inhibe la maturation et l'activation des CDs, assurant la survie du bacille et une capacité réduite à induire l'activation des lymphocytes T chez les patients multibacillaires.

Relation entre les cellules de Schwann et M. leprae

Bien qu'elles ne correspondent pas à l'arsenal cellulaire du système immunitaire, il a été décrit que les cellules de Schwann, en fonction du microenvironnement, peuvent présenter un comportement APC.

Certaines études suggèrent qu'une fois infectées par M. leprae et soumises à des niveaux élevés de IFNγ, les cellules de Schwann peuvent exprimer le CMH de classe I et II, présenter des antigènes de bacille aux lymphocytes T et déclencher une réponse locale de l'effecteur. La pathogenèse des lésions nerveuses dans la MH peut être liée à la présence de cytokines inflammatoires sur le site induisant l'apoptose des cellules de Schwann en raison de leur interaction avec M. leprae.

Système du complément dans la Maladie de Hansen

L'immunité adaptative, médiée par différents sous-types de lymphocytes T, est essentielle pour combattre l'infection par M. leprae. D'autre part, la réponse médiée par les anticorps n'est pas efficace pour contenir la multiplication bacillaire. La polarisation d'une réponse immunitaire spécifique est un élément important dans la pathogenèse de MH et dans la détermination de ses formes cliniques.

Une fois reconnus et traités, les antigènes de M. leprae sont présentés par les APC pour les lymphocytes T. Lorsque l'antigène est présenté par le CMH de classe II, il est reconnu par les lymphocytes TCD4 qui, à leur tour, peuvent se différencier en T auxiliaire 1 (Th1) ou T auxiliaire 2 (Th2) qui génèrent des profils de réponse opposés. Le profil des cytokines sécrétées par les CDs est l'un des facteurs qui influencent le schéma de réponse.

Dans ce contexte, la production d'IL-12 par les CDs induit la différenciation des lymphocytes vierges en Th1 responsables du développement de la réponse à médiation cellulaire, principalement dans l'activation des macrophages qui agiront contre l'agent pathogène. Il est déjà bien établi que la MH tuberculeuse est caractérisée par une forte réponse cellulaire contre M. leprae, médiée par le Th1.

Dans ce type de réponse, on observe une production intense de cytokines IFNγ, qui agit dans l'activation des APC en augmentant leur expression du CMH II, favorisant la présentation antigénique ; IL-2, qui stimule la prolifération et la survie des lymphocytes spécifiques à l'antigène et augmente la production de IFNγ ; lymphotoxine α (LTα), qui stimule le développement et l'entretien du granulome ; et TNFα, qui augmente le potentiel microbicide des macrophages et agit dans la formation du granulome en agissant pour contenir l'infection. En raison de ce schéma de réponse M. leprae-spécifique, présenté par le confinement efficace de la prolifération bacillaire, le pôle tuberculoïde est défini comme le profil de résistance des bacilles.

En revanche, lorsqu'il y a absence d'IL-12 et présence d'IL-4, une différenciation des lymphocytes en Th2, responsable du développement d'une réponse humorale, se produit.

Le profil de réponse Th2 est prédominant dans la MH virchowiana, qui présente des niveaux élevés d'IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13. Ensemble, ces cytokines stimuleront l'activation des lymphocytes B qui produiront des niveaux élevés d'anticorps IgM et IgG contre le PGL-1 et d'autres protéines du bacille telles que le lipoarabinoman (LAM). La production d'anticorps seule n'est pas efficace pour contenir la prolifération bacillaire. Les patients de Virchowien ne peuvent pas générer une réponse immunitaire adéquate pour contenir M. leprae car ils ont une faible réponse lymphoproliférative, caractérisant un état allergique face à l'infection.

Les formes instables de la MH présentent une grande variation de la réponse immunitaire. Cependant, dans l'évolution du dimorpha-tuberculoïde (DT) au dimorpha-virchowienne (DV), on observe une tendance progressive à la diminution de la réponse des cellules Th1 associée à une augmentation de la charge bacillaire et de la réponse humorale Th2.

En plus de la dichotomie Th1/Th2, d'autres sous-types de lymphocytes sont liés à la modulation immunitaire dans la MH. Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) sécrètent l'IL-10 et expriment des molécules suppressives telles que la CTLA-4 (du anglais : « cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 »). Il s'agit de suppresseurs antigènes-spécifiques les plus présents dans la circulation et les lésions cutanées des patients virchowiennes, et qui sont liés à l'état de réponse cellulaire insuffisante que présente ce spectre.

Actuellement, il est proposée une relation entre les Tregs et les lymphocytes Th17 dans la MH. Ces deux sous-types de cellules ont des rôles opposés. Alors que les Tregs régulent la réponse immunitaire, les Th17 sont responsables du développement d'une intense réponse pro-inflammatoire. Dans la MH paucibacillaire, il y a une fréquence plus élevée de ces cellules qui sont associées à une production accrue de IFNγ et à l'inhibition de la production d'IL-10 par les Tregs.

Les lymphocytes TCD8 sont d'importants médiateurs de l'immunité adaptative contre les microorganismes intracellulaires et reconnaissent les antigènes présentés par les APC via le CMH de classe I. Dans le spectre des manifestations cliniques de la MH, différents schémas sont observés dans le rapport CD4/CD8. Dans le pôle virchowien, il y a peu de présence de lymphocytes TCD4 et une augmentation des lymphocytes TCD8, formant des granulomes mal organisés. En revanche, dans le pôle tuberculoïde, il y a une prédominance de lymphocytes TCD4 au centre des lésions et de quelques lymphocytes TCD8 dans les marges, présentant ainsi une formation plus ordonnée.

Les réponses immunitaires cellulaires et humorales dans la MH sont dynamiques, subissant des changements qui varient avec le temps et le traitement et peuvent conduire à des épisodes de réaction hanseniques.

Les épisodes de réaction sont des phénomènes inflammatoires aigus qui se superposent à l'évolution chronique de la MH et qui peuvent entraîner une perte fonctionnelle des nerfs périphériques, ce qui entraîne des handicaps physiques causés par la maladie. Les mécanismes de déclenchement des épisodes de réaction ne sont pas encore totalement compris.

La réaction de type 1 (R1) chez les patients dimorphos (borderlines) est caractérisée par des manifestations localisées et implique principalement des mécanismes d'immunité à médiation cellulaire, et est associée à une exacerbation de la réponse spécifique de l'antigène Th1 en réponse à une augmentation des antigènes circulants de M. leprae, généralement due à un traitement antimycobactérien.

L'infiltrat inflammatoire se compose de granulomes avec des macrophages de type M1 (CD68+CD163-) et d'une production intense d'iNOS, qui est un antimicrobicide important. Les macrophages plus activés, avec une forte expression de la molécule de co-stimulation essentielle à l'activation des lymphocytes T, sont plus présents dans la réaction R1 que dans la réaction de type 2. Il y a une prédominance des cellules sécrétoires TCD4+ de IFNγ et TNFα, ce qui correspond à l'augmentation du nombre de lymphocytes T réactifs pour les antigènes de M. leprae, dans les lésions cutanées et nerveuses.

Les dommages neuronaux sont plus fréquents dans la région R1, reflétant la réponse spécifique intensifiée de l'antigène Th1 qui, dans ces conditions, peut agir sur les cellules de Schwann infectées par M. leprae, induire l'apoptose cellulaire et, par conséquent, causer des dommages neuronaux graves et souvent irréversibles.

La réaction de type 2 (R2) ou la réaction de type Erythema Nodosum Hansenique (ENH) se produit généralement chez les patients du pôle virchowien ou dans les dimorpho-virchowiens (DV) en raison d'une réponse humorale accrue contre les antigènes de M. leprae, réponse de type Th2. Les caractéristiques cliniques sont le résultat d'une réponse inflammatoire systémique aiguë impliquant tout organe ou tissu dans lequel le bacille ou ses antigènes sont présents.

Il s'agit d'une réaction d'hypersensibilité retardée due à de fortes concentrations d'anticorps contre les antigènes de M. leprae et à la formation d'immunocomplexes circulants qui, lorsqu'ils atteignent les espaces tissulaires, les vaisseaux sanguins et lymphatiques entraînent l'activation d'un processus inflammatoire intense. Ce processus déclenche la migration des neutrophiles en réponse à la sécrétion d'IL-1β par les APC vers le site de l'inflammation et la libération des enzymes responsables des lésions tissulaires. Actuellement, la molécule CD64 présente dans les neutrophiles est associée à un pronostic plus défavorable et se trouve en abondance sur les sites des lésions et dans la circulation. Les neutrophiles qui présentent cette molécule voient leurs fonctions améliorées.

Dans les lésions cutanées présentes dans l'ENH, on observe peu de macrophages, tous deux de phénotype M1 et M2, ce qui suggère que cette réaction n'est pas associée au recrutement des macrophages, comme on l'a vu dans le cas de R1. Cependant, le développement de l'ENH est lié à plusieurs mécanismes, et on trouve des niveaux plasmatiques accrus d'IL-6 dans ce type de réaction par rapport à R1, ce qui propose l'IL-6 comme biomarqueur possible de ce type de réaction.

Le processus inflammatoire s'intensifiant toujours, des rapports indiquent que des lymphocytes TCD8 provenant des producteurs de TNFα sont présents dans l'ENH. Un autre mécanisme également suggéré, parce qu'il est impliqué dans l'infiltration intense de neutrophiles présente dans ce type de réaction, est la fréquence plus élevée de cellules Th17 dans les lésions cutanées de l'ENH. Ce sous-type de lymphocyte a la capacité de sécréter des substances chimiotactiques aux neutrophiles. De plus, bien que controversé, un autre fait attribué à l'inflammation étendue caractéristique de l'ENL est la présence d'une quantité plus faible de cellules Tregs circulantes présentes dans les lésions par rapport aux patients R1.

Il est difficile d'établir un schéma de réponse spécifique pour mieux comprendre les processus impliqués dans les réactions de type 1 et de type 2. Ainsi, la clarification des mécanismes immunopathologiques qui agissent dans la MH et ses épisodes réactionnels est d'une importance fondamentale non seulement pour le contrôle et le traitement de l'infection, mais aussi pour prévenir les complications inflammatoires qui sont la cause principale des difformités et des infirmités observées dans la MH.